1、皮下给药，方便给药，但免疫原性挑战并不低与静脉输注相比，皮下给药可以方便的递送药物，并取得预期的药效！尽管 Cmax水平较低，但当总mAb暴露量（AUC）和 Ctrough值相当时，给定mAb的皮下给药的表现出不劣于输注制剂的功效！从疫苗的给药策略看，皮下注射后的抗原能够诱导更强烈的宿主免疫反应！因此与静脉内 (IV)给药相比，皮下 (SC) 给药可能具有独特的免疫原性挑战！皮下单次和重复给药后可能产生抗药抗体（ADA），具有中和或结合能力的ADA可以通过增加清除率影响治疗蛋白的药代动力学和药效学（PK/PD）！临床研究发现，抗阿达木ADA与阿达木单抗的血清浓度降低和类风湿性关节炎患者治疗反应减弱有关！2、皮下给药后药物的迁移皮肤由三层组织构成：表皮、真皮和皮下组织！朗格汉斯细胞 (LC)是表皮中的关键的抗原递呈细胞（APC），而表皮中含有丰富的DC细胞！在皮下给药后，蛋白药物可能会遇到不同的细胞群，包括侵入真皮的DC、LC 或从循环或淋巴结招募的先天和效应免疫细胞！与静脉给药不同，皮下给药的蛋白质必须从注射部位吸收到血液循环中！小于16 kDa的蛋白质或肽可以通过扩散到毛细血管中从SC注射部位转运到体循环！较大分子量的蛋白，通过淋巴摄取转运到体液循环中！3、“两波免疫”理论皮下给药后会有两波免疫反应！第一波由淋巴结驻留的DC在数小时能引发，抗原来自淋巴摄取和体液传递！第二波抗原呈递发生较晚，注射后24小时，皮肤来源的迁移性DC到达DLNs时，携带在注射部位获得的大量蛋白质！4、临床免疫原性明显一项关于阿达木单抗治疗类风湿性关节炎患者的长期随访研究显示，28%的患者产生抗阿达木单抗抗体，其中67%在治疗的最初28周内产生！与静脉注射相比，皮下注射的赫赛汀®（曲妥珠单抗），抗曲妥珠单抗抗体发生率（16%）更高！5、临床免疫原性未必明显与静脉注射相比，美泊利单抗、戈利木单抗和Phesgo™（帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和rHuPH20）皮下给药后免疫原性发生率略高，但ADA发生率约为5%或更低！达雷妥尤单抗和维多珠单抗的SC和IV给药的免疫原性较低且相当！在Tezepelumab（人用抗TSLP IgG2λ）和Inebilizumab（人源化、阿福糖基化抗CD19 IgG1κ）中，两种给药途径均未检测到ADA发生率！6、结论与静脉输注相比，皮下给药途径提供了方便且有效的药物递送手段，但重复给药时可能会出现不需要的 ADA 反应！现有的临床研究，皮下给药途径增加免疫原性风险的观点还不明显，需要持续跟进！但是在药物设计中，需要重点考量药物的免疫原性！